2 декабря 1942 года в самодельной лаборатории под стадионом Stagg Field Stadium итальянец Энрико Ферми, ставший впоследствии американцем, на реакторе Чикагского университета провел эксперимент, создав первую в истории самоподдерживающуюся цепную реакцию. Ряд единичных ядерных реакций, каждая из которых рождала следующую, предстал перед ученым. Реактор, который был помещен в оболочку из обычного аэростата для поддержания определенного состава атмосферы, стал местом, где родилось ядерное оружие. До первых испытаний плутониевой "Штучки" на полигоне Аламогордо в Нью-Мексико было еще два с половиной года, однако появление нового сверхразрушительного оружия было обеспечено экспериментом Ферми. Советский Союз провел свои ядерные испытания лишь в 1949 году.
Ко времени работы над американским проектом создания ядерного оружия "Манхэттен" Энрико Ферми успел больше десяти лет проработать в Римском университете, где занимался проблемами ядерной физики. Ряд понятий в этой отрасли научного знания носит его имя. В 1928 году Ферми женился на девушке еврейского происхождения Лауре Капон, несмотря на свое членство в фашистской партии. В том числе из-за жены, которой грозили жесткие итальянские законы против евреев, Ферми эмигрировал. В 1939 году он выехал в Швецию для получения Нобелевской премии по физике, которую ему присудили за опыты над созданием радиоактивных частиц, и обратно в Италию уже не вернулся. В Америке, куда он направился, пять университетов боролись за право видеть его в своих стенах. Он выбрал Колумбийский университет в Нью-Йорке.
В начале августа 1939 года физики, эмигранты из Венгрии, Лео Силард, Юджин Вигнер и Эдвард Теллер составили от имени Альберта Эйнштейна письмо на имя президента США Франклина Рузвельта.
"Некоторые недавние работы Ферми и Силарда, которые были сообщены мне в рукописи, заставляют меня ожидать, что уран может быть в ближайшем будущем превращен в новый и важный источник энергии. Некоторые аспекты возникшей ситуации, по-видимому, требуют бдительности и при необходимости быстрых действий со стороны правительства... Это новое явление способно привести также к созданию бомб, и возможно — хотя и менее достоверно — исключительно мощных бомб нового типа. Одна бомба этого типа, доставленная на корабле и взорванная в порту, полностью разрушит весь порт с прилегающей территорией. Хотя такие бомбы могут оказаться слишком тяжёлыми для воздушной перевозки", - говорилось в письме. Неизвестно, письмо ученого или данные английской разведки повлияли на президента, но в Америке был создан Консультативный комитет по урану и "Проект Манхэттен" для создания ядерного оружия. Ферми заявлял об угрозе создания Германией ядерного оружия еще раньше - на следующий день после оккупации Чехословакии ученый пришел в Морское министерство, где постарался объяснить возможности деления урана для военных целей, но услышан не был.
Тем не менее "Проект Манхэттен" был реализован при его участии. Были создано три бомбы - "Штучка", "Малыш" и "Толстяк". Две последние в августе 1945 года были сброшены на японские города Хиросима и Нагасаки. Ферми ожесточенно возражал против применения бомб в Японии. А Эйнштейн, все участие которого в создании атомного оружия свелось к письму президенту Рузвельту, отвечая на вопрос японского журналиста, сказал: "Я полностью отдавал себе отчет в том, какую опасность для человечества означал бы успех этого мероприятия. Однако вероятность того, что над той же самой проблемой с надеждой на успех могли работать и немцы, заставила меня решиться на этот шаг. Я не имел другого выбора, хотя всегда был убежденным пацифистом".